OGTT: l’unico strumento efficace per la diagnosi del Diabete di tipo 2

Introduzione

In questo post parleremo del perché Il Golden Standard per la diagnosi precoce del diabete di tipo 2 sia la curva da carico orale (Oral Glucose Tolerance Test – OGTT).

L’OGTT è una metodica che prevede dei dosaggi seriati di glicemia e insulinemia dopo la somministrazione di una soluzione di acqua e glucosio.

Il diabete – una vera e propria pandemia

Il diabete di tipo 2 costituisce un’emergenza sanitaria, visto che, attualmente, la prevalenza della malattia nella popolazione è di circa il 6%. La situazione non è particolarmente rosea e si prevede il raddoppio della prevalenza entro il 2030 (Diabetes Care 2004; 27:1047-53).

Con la Legge 115 del 16/03/1987, pubblicata in Gazzetta Ufficiale 71 del 26/03/1987, il legislatore, all’articolo 1, indicava la necessità urgente di “azioni programmate ed altre idonee iniziative dirette a fronteggiare la malattia del diabete mellito, considerata di alto interesse sociale”.
In particolare, all’art.2 comma a, indica che questi interventi devono essere rivolti: “alla prevenzione e alla diagnosi precoce della malattia diabetica”.

Questo già dovrebbe allarmarci su quanto il Diabete sia una vera e propria pandemia da combattere.

Il Teorema di Bayes

Quando i ricercatori studiano le prestazioni di un nuovo test, lo eseguono su una popolazione nota, in cui è ben chiaro chi sono i sani e chi i malati. In base ai risultati che si hanno, i ricercatori calcolano 2 parametri:

  • la sensibilità: la frazione di quelli che hanno il test positivo tra i malati;
  • la specificità: la frazione di quelli che hanno il test negativo tra i sani.

Nel quotidiano, non sappiamo se di fronte abbiamo un sano o un malato e vogliamo sapere, a seconda del risultato del test, con che probabilità dobbiamo considerare il paziente sano o malato.

Queste due nuove probabilità non sono uguali a quelle che abbiamo calcolato come sensibilità e specificità e la risposta corretta viene fornita applicando il Teorema di Bayes.

La predittività del test positivo

Senza addentrarci nei dettagli matematici, la probabilità che un soggetto sia malato dato un test positivo è:

Formula 1: Predittività del test positivo

In pratica, più la malattia è rara nella popolazione, minore è la prevalenza, minore è la predittività del test positivo, minore è l’efficacia del test.

La predittività del test positivo esplicita in numeri la famosa raccomandazione che il dott. Theodore E. Woodward (1914 – 2005), medico e ricercatore statunitense, era solito dire ai suoi studenti:

“Se stai camminando per strada e senti un rumore di zoccoli dietro di te, non voltarti aspettandoti di vedere una zebra. Aspettati un cavallo”.

Predittività del test negativo

Allo stesso modo, la probabilità che un soggetto sia sano dato un test negativo è:

Formula 2: Predittività del test negativo

Parimenti, più la malattia è rara nella popolazione, minore è la prevalenza, maggiore è la probabilità del test negativo e, in pratica, il test non altera significativamente quello che sapevamo già in partenza, ossia che è molto probabile che stiamo vedendo un cavallo e non una zebra.

Soglia di prevalenza

Date la sensibilità e la specificità di un test, possiamo calcolare una “soglia” di prevalenza, al di sopra della quale il test diventa efficiente? Certamente!

Formula 3: Soglia di prevalenza

Costruiamo due grafici con le predittività in funzione della prevalenza (essendo tutte probabilità, varieranno tra 0 e 1):

OGTT e soglia di predittività dell'indice HOMA

In questo caso, abbiamo scelto il famosissimo indice HOMA che tutti, medici, nutrizionisti e laboratoristi s’impegnano a chiedere o a calcolare.
La soglia di prevalenza è il massimo di curvatura della predittività positiva ed è pari, in questo caso, al 33.8%. Quando la prevalenza è pari alla soglia, la predittività positiva del test è circa 66% (quindi ho il 34% di probabilità che il soggetto sia un sano con test positivo).
Quando la prevalenza scende al di sotto del 33.8%, la predittività positiva cala in maniera molto rapida: se la prevalenza scende sotto il 10%, la predittività positiva del test scende sotto il 30% e quindi faccio prima a tirare una moneta: avrò più probabilità di dare una risposta corretta.

Di contro, la predittività del test negativo è molto alta quando il test è al di sotto del 33.8% e questo è ovvio perché essendo i sani di gran lunga più dei malati, la probabilità che un test negativo sia sbagliato è molto bassa.

OGTT e indici surrogati

L’OGTT è sicuramente una metodica invasiva e stressante, visto che il paziente subisce ben 7 prelievi. Di conseguenza, i ricercatori hanno cercato d’ideare degli indici “surrogati”, calcolati su 1 solo prelievo per misurare glicemia, insulinemia e trigliceridi a digiuno, che potessero in qualche modo evitare di ricorrere all’OGTT, ma li considero tutti ampiamente fallimentari. Alla luce di quanto scritto in precedenza, vi faccio capire perché affermo che non servono.

Indice Sensibilità Specificità Soglia P(M+|T+) P(M+|T-)
Glicemia >
104 mg/dL
82% 89% 26,81% 33,00% 1,20%
TyG 96% 85% 28,33% 29,10% 0,30%
Hb1Ac 74% 87% 29,53% 27,00% 1,90%
HOMA-2 62% 88% 30,55% 24,80% 2,70%
HOMA 73% 81% 33,78% 19,70% 2,10%
McAuley 82% 70% 37,69% 14,80% 1,60%
Bennett 80% 69% 38,37% 14,10% 1,80%
Belfiore 82% 67% 38,81% 13,70% 1,70%
Insulina >
12 mU/L
82% 58% 41,71% 11,10% 1,90%

Dalla tabella appare evidente che nessun test può surrogare efficacemente l’OGTT perché la prevalenza del Diabete è, ancora e speriamo a lungo, ben al di sotto delle soglie di prevalenza.

Osserviamo come la probabilità massima di avere il Diabete di tipo 2, dato un test positivo, sia pari al 33% (il che significa che in 2 casi su 3 sto vedendo un falso positivo).

Parimenti, il rischio residuo di avere il Diabete con un test negativo è prossimo alla prevalenza nella popolazione, quindi non possiamo escluderla con ragionevole sicurezza. Pertanto, la certezza può darcela solo l’OGTT.

Come eseguire l’OGTT

La metodica OGTT si esegue utilizzando 1,75 grammi di glucosio per ogni chilo di peso corporeo, fino ad un massimo di 75 grammi di glucosio, misurando glicemia e insulinemia ogni 30 minuti per 3 ore, ai tempi 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180.

Secondo la classificazione OMS, vengono osservate unicamente la glicemie a digiuno e dopo 2 ore dal carico. Recentemente, una review di letteratura (Diabetes Metab Syndr Obes. 2020; 13: 3787–3805.) consente di tenere in conto anche i valori che riscontriamo a 30 e 60 minuti

OGTT: criteri di classificazione

Glicemia (mg/dL)
0 minuti 30 minuti 60 minuti 120 minuti
Profilo normale <100 <175 <155 <140
Alterata glicemia a digiuno (IGF) ≥100 - <126 <175 <155 <140
Ridotta tolleranza al glucosio (IGT) ≥100 - <126 ≥175 - <200 ≥155 - <200 ≥140 - <200
Diabete Mellito (DM) ≥126 ≥200 ≥200 ≥200

In realtà, una qualsiasi glicemia superiore ai 200 mg/dL durante la curva è già da considerarsi patognomonica per Diabete di tipo 2. Non solo: la metodica OGTT ci permette di osservare le ipoglicemie reattive, che sono prodromiche di questa patologia, ma ci dobbiamo ricordare che le ipoglicemie reattive si osservano tra i 120 e i 180 minuti, e quindi non basta fermare l’osservazione a 120 minuti.

Anche l’osservazione e la classificazione della curva insulinemica secondi i criteri di Kraft-Crofts (Lab Med 1975. 6(2):10-22; Diabetes Res Clin Pract. 2016. 118:50-7) e Hayashi (Diabetes Care 2013. 36:1229-35) ci permette d’intercettare situazioni pre-diabetiche con soggetto ancora euglicemico. Anche in questo caso, la classificazione corretta richiede l’osservazione di tutti e 7 i punti.

Un esempio di OGTT e indici surrogati

Adesso vediamo un tipico esempio di quanto un OGTT sia superiore agli indici surrogati. Sono consapevole che qualcuno avrebbe da obiettare che il singolo non fa statistica ma cherry picking, ma vi assicuro che ve ne posso mostrare quanti ne volete.

Donna di 54 anni, peso 52 kg, altezza 163 cm (BMI – 19.93 kg/m2 – normopeso), 1 gravidanza con diabete gestazionale.

Glicemia a digiuno

Indice Valore Intervallo di riferimento
Glicemia 76 mg/dL 65 - 100
Insulinemia 4.70 mU/L 3.30 - 12.71
Trigliceridi 46 mg/dL 40 - 152
Emoglobina glicata (Hb1Ac) 36 mmol/mol <42
Glicemia media da Hb1Ac 104 mg/dL <120
Fruttosammina

206 μmol/L

<258
Glicemia media da Fruttosammina 94 mg/dL <120
Rapporto Insulina - Glucosio 1.11 0 - 2
Secrezione insulinica 10.22 0 - 50
Indice di Belfiore 1.42 >0.87
Indice di Bennett 0.79 <2.22
HOMA-B 130.2 >86.2
HOMA-IR 0.88 <1.85
QUICKI 0.3917 0.3683 - 0.3957
McAuley 11.02 >6.23
Indice TyG 4.08 <4.49
Velocità stimata di disponibilità di glucosio (eGDR) 10.94 mg/kg/min >8.77
10.03 mg/kg/min

Come si può vedere non c’è alcun indice suggestivo del benché minimo squilibrio glicemico.
Tuttavia, i soggetti con pregresso diabete gestazionale, hanno un rischio molto alto di sviluppare Diabete di tipo 2 e pertanto vanno costantemente monitorati (Diabetes Care 2022; 45(4): 864-870). Quando, nonostante il parere contrario dei medici, è stata eseguita la curva da carico, il risultato è stato questo:

Esempio di curva OGTT

La curva glicemica mostra una glicemia maggiore di 200 mg/dL a 60 minuti e quindi il soggetto è già classificato come diabetico secondo i criteri OMS.

La curva insulinemica, inquadrabile in un Pattern III secondo Kraft-Crofts e in un Pattern 4 secondo Hayashi, mostra una risposta iperinsulinemica con picco ritardato, suggestiva di resistenza insulinica.

Il rischio di manifestare un Diabete di tipo 2 conclamato è 15.73 volte più alto rispetto alla popolazione generale.

Conclusioni

Come abbiamo visto in questa disamina, il diabete di tipo 2 è una malattia la cui prevalenza è in rapido incremento ed il modo migliore per la diagnosi precoce è la curva da carico glicemico.
Cosa può fare MEDyLAB per voi? Molto semplice: potete eseguire la curva, così come indicato, in qualsiasi laboratorio di vostra scelta, acquistare il nostro servizio di elaborazione dati e refertazione e inviarci i dati insieme al peso e all’altezza.

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