Anemia microcitica: perché il solo emocromo non basta

Introduzione

In questo post discuteremo dell’anemia microcitica, una condizione comune che si può ritrovare quando si esegue un test chiamato emocromo. Il mio scopo è quello di farvi capire che, con poche analisi ben fatte, possiamo ben discriminare le cause che portano a questa condizione.

Cosa è l’anemia?

Si definisce anemia (dal greco ἀναιμία, “senza sangue”) la ridotta capacità dei globuli rossi (eritrociti, dal greco ἐρυθρός, erythròs, “rosso” e κύτος, cýtos, “cellula”) di trasportare ossigeno in quantità sufficiente a soddisfare le esigenze di tutti gli organi e tessuti.

La proteina eritrocitaria responsabile del trasporto dell’ossigeno è l’emoglobina (Hb nel referto). Io la misuro in grammi per litro (g/L) ma la potete trovare espressa anche in grammi per decilitro (g/dL).

Quando l’emoglobina è al di sotto dell’intervallo di normalità siamo considerati anemici.

Un altro criterio di anemicità è la diminuzione dell’ematocrito (dal greco αἷμα -ματος ossia “sangue” e κριτής cioè “giudice”) che è il rapporto tra il volume di plasma e il volume degli eritrociti. Rappresenta la densità del sangue (Hct sul referto). Si misura in percentuale (%).

Anche la diminuzione del numero di eritrociti (RBC sul referto, dall’inglese Red Blood Cells) può essere considerato come una spia di anemia. RBC lo misuro in Tera cellule per litro (10¹² cellule/L, mille miliardi di cellule ), ma lo potete trovare in Mega cellule per microlitro (10⁶ cellule/μL, milioni di cellule).

Se diminuiscono le cellule, diminuisce anche il volume che occupano e quindi l’ematocrito.

Questi ultimi 2 criteri sono considerati poco affidabili perché cambiano molto dopo la diminuzione di emoglobina. Quindi useremo solo il primo criterio.

Fatta questa premessa, chiariamo un punto essenziale: l’anemia non è una malattia, ma un sintomo comune a diverse cause. Il nostro scopo è individuarle correttamente.

Che cos’è l’anemia microcitica?

Un altro parametro eritrocitario è il Volume corpuscolare medio (MCV sul referto, dall’inglese Mean Corpuscular Volume), il volume di un eritrocita e si misura in femtolitri (fL, un milionesimo di miliardesimo di litro) o in micron cubici (μm³, un milionesimo di metro cubo).

Al variare del valore di MCV avremo:

• al di sotto dell’intervallo di riferimento, un’anemia microcitica, perché gli eritrociti sono più piccoli del normale (altra parola greca);
• all’interno dell’intervallo di riferimento, un’anemia normocitica, perché gli eritrociti sono grandi il giusto;
• al di sopra dell’intervallo di riferimento, un’anemia macrocitica, perché gli eritrociti sono più grandi del normale (ancora il greco).

L’anemia microcitica è causata da una diminuzione della sintesi del gruppo eme o delle catene globiniche. Che significa? Per capirlo, dobbiamo vedere come è fatta l’emoglobina.

L’emoglobina è una molecola composta da una parte proteica e una non proteica. La parte proteica è formata da due catene di tipo α e due di tipo β. Ogni catena lega un gruppo eme, un anello porfirinico con uno ione Fe²⁺. Quando una cellula non riesce a sintetizzare correttamente l’una, l’altra o entrambe le parti, l’emoglobina diminuisce e la cellula diventa più piccola.

Anemia microcitica: quantitativo di emoglobina

Due parametri che trovate sul referto servono a descrivere la quantità di emoglobina presente. Il primo è l’Emoglobina Corpuscolare Media (MCH sul referto, dall’inglese Mean Corpuscular Hemoglobin) e si misura in picogrammi per cellula (pg, un millesimo di miliardesimo di grammo). Il secondo è la Concentrazione emoglobinica corpuscolare media (MCHC sul referto, dall’inglese Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration) e si misura in percentuale.

Al variare del valore di MCH o MCHC avremo:

• al di sotto dell’intervallo di riferimento, un’anemia ipocromica, perché gli eritrociti appaiono al microscopio più pallidi del normale (altra parola greca);
• all’interno dell’intervallo di riferimento, un’anemia normocromica, perché gli eritrociti appaiono del colore giusto;
• al di sopra dell’intervallo di riferimento, un’anemia ipercromica, perché gli eritrociti apparirebbero più intensamente colorati.

In realtà, le anemie ipercromiche non esistono: una particolare anomalia di membrana degli eritrociti, la sferocitosi, li fa apparire più colorati, ma il contenuto di emoglobina non cambia.

Nell’anemia microcitica osserviamo praticamente sempre eritrociti ipocromici. Si possono osservare anemie microcitiche normocromiche e sono dovute a malattie infettive come la tubercolosi, AIDS, endocarditi.

Anemia microcitica: Ampiezza della distribuzione

L’ultimo parametro eritrocitario che si trova sul referto è l’Ampiezza della distribuzione degli eritrociti (RDW sul referto, dall’inglese Red cells Distribution Width). Anche in un soggetto sano, gli eritrociti non sono proprio tutti uguali: avremo una distribuzione gaussiana con una media e una deviazione standard. La media sarà MCV e il rapporto la deviazione standard e la media sarà RDW espresso in %. Quando RDW è all’interno dell’intervallo di riferimento si parla di isocitosi, parola greca che indica una variabilità minima e che gli eritrociti sono grandi pressappoco allo stesso modo; di contro se RDW aumenta (e può solo aumentare), parliamo di anisocitosi. Non è un parametro molto usato ma, in mancanza di altre informazioni, qualcosa la suggerisce. Inoltre, rientra nel calcolo di alcuni indici suggestivi di talassemia.

Quali sono le cause delle anemie microcitiche?

Le cause di un’anemia microcitica sono tante, alcune più comuni altre meno.

• Malattie infettive
• Deficit di sintesi delle catene globiniche
  • α-Talassemia e β-Talassemia
• Deficit di sintesi del gruppo eme
  • Ferro disponibile
    • Anemia Sideroblastica
    • Avvelenamento da metalli (Piombo, Alluminio)
    • Carenza di Vitamina B6 (Piridossina)
  • Ferro indisponibile
    • Anemia marziale o Anemia sideropriva
    • Anemia da malattia cronica infiammatoria

Possiamo distinguere le anemie microcitiche unicamente dall’emocromo?

La risposta è NO. Poiché il grosso riguarda la sintesi dell’emoglobina, gioco forza i parametri eritrocitari saranno molto simili tra di loro e non ci aiuteranno granché. Per cercare di dirimere la questione, dobbiamo fare affidamento al profilo marziale.
Il profilo marziale richiede il dosaggio di: Ferro (Sideremia), Ferritina e Trasferrina.

La Trasferrina è una proteina di trasporto del Ferro e dal suo dosaggio si ricava la Capacità Totale Ferro-Legante (TIBC, sul referto dall’inglese Total Iron Binding Capacity). Poiché ogni molecola di Trasferrina trasporta 2 atomi di Ferro, possiamo calcolare quanti “posti” sono stati occupati e questa sarà la Saturazione della Trasferrina.

La Ferritina, invece, è una proteina di deposito del Ferro e ogni molecola conserva circa 4500 atomi di Ferro. Da questo, possiamo calcolare se i depositi sono sufficienti o se stiamo già intaccando le riserve, riuscendo anche a prevenire un’anemia da carenza di Ferro.

Analisi differenziale delle anemie microcitiche: un possibile algoritmo

Come possiamo procedere in maniera razionale?
A primo acchito, abbiamo già visto che se siamo di fronte ad una anemia microcitica normocromica significa che non ho alcun problema a sintetizzare l’emoglobina e quindi stiamo vedendo, verosimilmente, un’anemia indotta da infezioni. In tutti gli altri casi, la prima cosa da fare è stabilire se il problema è a carico delle catene emoglobiniche o del gruppo eme.

Indici talassemici

Negli ultimi anni, sono stati sviluppati molti indici che combinano i parametri eritrocitari e che discriminano, più o meno efficientemente, le Talassemie^{1, 2, 3}. Nel nostro referto di Stima del rischio cardio-metabolico, ne usiamo 28. Perché così tanti? Perché nessun test è esente da errori: la sensibilità ci dice la probabilità che il test sia positivo in un affetto; la specificità ci dice la probabilità che il test sia negativo in un sano. Nessun test ha sensibilità e specificità pari al 100%. Tuttavia, la probabilità che tanti test si sbaglino contemporaneamente è praticamente nulla.

Se più della metà degli indici è positivo, si pone il sospetto di Talassemia e si procederà con le conferme di II livello (elettroforesi dell’emoglobina) e di III livello (analisi molecolare dei geni globinici).

Anemia microcitica non talassemica da blocco della via sintetica del gruppo eme.

Sfortunatamente per noi laboratoristi e fortunatamente per voi pazienti, i casi di Talassemia in Italia sono pochi e quindi, nella maggior parte dei casi, dobbiamo indagare qualche altra cosa.

Se il Ferro è normale o addirittura in eccesso significa che sto bloccando qualche enzima della via che sintetizza il gruppo eme. Questo può succedere nelle:

• Anemie sideroblastiche
• Avvelenamento da metalli (Piombo, Alluminio, Zinco, Rame)
• Deficit di Vitamina B6 (Piridossina).

Il semaforo sarà proprio la Sideremia aumentata; se la TIBC è bassa, allora abbiamo Anemie sideroblastiche; altrimenti avvelenamento da metalli pesanti o deficit di Vitamina B6.

Sideropenia? Malattia Cronica Infiammatoria? Entrambe?

Se la Sideremia è al di sotto del limite inferiore del range di riferimento, la diagnosi è presto fatta: carenza marziale (Sideropenia). Purtroppo questa cosa non accade praticamente mai e ancora una volta ci viene in aiuto la TIBC e la Saturazione della trasferrina: se la TIBC è oltre il limite massimo o la Saturazione è oltre il limite minimo allora abbiamo un sospetto di carenza marziale; se, al contrario, la TIBC è oltre il limite minimo o la Saturazione è oltre il limite massimo allora abbiamo sospetto di malattia cronica infiammatoria.
Quando sia la TIBC sia la Saturazione sono nell’intervallo di riferimento, ci dobbiamo riferire alla Ferritina. Poiché la Ferritina è una proteina che aumenta in corso d’infiammazione, la cosa migliore da fare è considerare il valore corretto per la VES (Velocità di eritrosedimentazione, un parametro infiammatorio).
Se la Ferritina è al di sotto del limite minimo, allora si pone il sospetto di deficit marziale; se è al di sopra del limite massimo, allora si pone il sospetto di malattia cronica infiammatoria; se è all’interno dell’intervallo di riferimento, allora stiamo vedendo un’anemia microcitica sideropenica in un contesto di malattia cronica infiammatoria.